Neue Inhibitoren der Cytomegalovirus-Replikation: in-vitro-Bewertung, Wirkmechanismus und in vivo Aktivität

Abstrakt Cymevene

Human – Cytomegalovirus (HCMV) Infektionen sind eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität in menschlichen Transplantatempfänger und ein ernsthaftes Problem bei Patienten mit AIDS. Darüber hinaus ist CMV ist die häufigste virale Ursache der angeborenen Anomalien. Zwei Medikamente werden derzeit für die Behandlung von schweren CMV – Infektionen zugelassen, dh Ganciclovir ( Cymevene ) und Foscarnet (Foscavir). Jedoch können beide Verbindungen schwere Nebenwirkungen ergeben, und resistente Stämme während einer Langzeittherapie entstehen kann. Daher ist die Entwicklung neuer und effektiver Anti-CMV – Medikamente eine der Top – Prioritäten in der aktuellen antivirale Arzneimittelforschung. Das erste Ziel der Studie war ein Assay für die schnelle und automatisierte Screening von großen Reihen von Verbindungen gegen CMV zu entwickeln. Die neue Methode , die wir vorstellen in der CMV-infizierten Zelle auf der verbesserten Esteraseaktivität basiert. Das Verfahren reduziert deutlich die Arbeitszeit im Vergleich zu der mikroskopischen Verfahren , die derzeit verwendet wird. Zweitens untersuchten wir die anti-CMV – Aktivität des acyclischen Nukleosids Phosphonat (ANP) analogue HPMPC [(S) -1- (3-Hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl) cytosin]. HPMPC wurde in unserem Labor als die potente und selektive anti-CMV Verbindung bisher beschriebenen kürzlich identifiziert. Wir fanden heraus , dass HPMPC hemmt spezifisch virale DNA – Synthese und dass die Verbindung mit einer einzigartigen dauerhafte antivirale Wirkung ausgestattet ist. Wir verglichen die antivirale Wirksamkeiten von HPMPC und Ganciclovir in Mausmodellen für murinen CMV (MCMV) Infektionen. Wie konnte aus unserer In – vitro – Daten zu erwarten, war HPMPC weit überlegen gegenüber Ganciclovir in MCMV-induzierte Mortalität zu verhindern. Um näher an die HCMV Krankheitsprogression bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem zu imitieren, erarbeitet ein Modell für MCMV – Infektionen bei Mäusen mit schwerer kombinierter Immunschwäche (SCID). Die anti-CMV – Aktivität von HPMPC und DHPS wurde in mehreren klinischen relevanten Behandlungspläne im SCIO Mausmodell verglichen. HPMPC erschien in allen Bedingungen sehr viel effektiver als Ganciclovir sein. Wir fanden auch , dass PMEDAP [9- (2-Phosphonylmethoxyethyl) -2,6-diaminopurin], ein ANP mit potent antiretrovirale Aktivität in der Behandlung von MCMV-assoziierte Mortalität in beiden immunokompetenten und immundefizienten (SCID) -Mäusen sehr wirksam ist. Unser drittes Ziel war es, den Mechanismus , mit dem polyanionischen Polymere [sulfatierter Polymere, Polycarboxylate und Polyoxometallate] zu bestimmen , anti-HCMV – Aktivität aufweisen. Alle diese Verbindungen erwiesen sich die Adsorption von HCMV zu den Zellen zu hemmen. (ABSTRACT TRUNCATED AT 400 Wörter)